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取り組んでこられた臨床および研究

先天性免疫異常症に対する造血細胞移植についてHematopoietic Cell Transplantation for Inborn Errors of Immunity

先天性免疫異常症に対する造血細胞移植について

宮本智史　Satoshi Miyamoto

先天性免疫異常症(以下、IEI)は、T細胞、B細胞、好中球、補体など、免疫に関わるさまざまな構成要素の生まれもった異常により、重症な感染症だけでなく、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍の発生など、さまざまな症状をきたしうる疾患の総称です。同種造血細胞移植（以下、HCT）は、本人の造血細胞を化学療法や放射線など(前処置)によって抑制したのちに、健常人(ドナー)から採取した造血細胞を投与することにより、正常な造血に置換することを目的とする治療法です。IEIに対する初めてのHCTは、1968年に米国にて重症複合免疫不全症（SCID）患者に対して行われました。それ以来、HCTはIEI患者、特に細胞性免疫に重篤な欠陥や調節障害を持つ患者に対する根治療法として位置づけられています。日本におけるIEIに対するHCTは、1974年に初めてSCIDに実施されて以降、広く実施されるようになりました。なかでも、東京医科歯科大学はIEIに対するHCTに積極的に取り組んでおり、日本において最も実施している施設です。森尾教授はこのような院内のIEIの移植症例を取りまとめ、世界に発信されてきました(X連鎖高IgM症候群(1)、IEIに対する前処置に使用するブスルファン静注の血行動態(2)、IEIに対する移植後キメリズム評価におけるddPCR法の有用性(3)、IEIに対する移植前処置(フルダラビン/ブスルファン vs フルダラビン/メルファラン)の比較(4))。

また、森尾教授は学内だけではなく、国内外の他施設とも協力して特定のIEIに対するHCTの解析にも従事されました(Wiskott-Aldrich症候群(5,6)、SCID患者に対する臍帯血移植後のB細胞機能の回復(7)、X連鎖血小板減少症(8)、X連鎖高IgM症候群(9)、XIAP欠損症(10,11)、STAT1異常症(12)、白血球接着不全症(13)、OAS1異常症(14)、活性化PIK3CD症候群(15)、SAP欠損症(16)、Artemis欠損症(17)、X連鎖無ガンマグロブリン血症(18))。各疾患はそれぞれ希少疾患であり、このような国内外の施設と協力してHCTの解析を行ったことは国内外で非常に高い評価を受けています。また、国内におけるIEIに対するHCTの特徴の一つとして、臍帯血移植がずべての移植例の33%を占めており(19)、欧米諸国と比較して頻度は多くなっています。その実態を解明するため、森尾教授は日本さい帯血バンクネットワークに登録された情報を用いて、日本におけるIEIに対する88例の臍帯血移植の後方視解析を実施し、5年間の全生存率が69％であることを示し、合併症である移植片対宿主病(GVHD)の累積発生率は、グレード2~4の急性GVHDが28%、慢性GVHDが13%と欧米各国での臍帯血移植成績と比較して少ないことを明らかにし、国内での臍帯血移植の有用性を示しました(20)。

さらに森尾教授は日本造血細胞移植学会(現・日本造血・免疫細胞療法学会)の遺伝性疾患のワーキンググループの責任者として、同学会が運営する移植データベース(TRUMP)を用いた国内のIEIの移植成績についての解析も統括されました。具体的には、移植後混合キメリズムの治療(再移植vsドナーリンパ球輸注)の比較(21) 、低線量全身放射線放射と抗ヒト胸腺グロブリン製剤のHCTに与える影響(22)、GVHDがIEIのHCTに与える影響(23)などHCTの最適な条件を模索する研究や、さまざまな個別のIEIに対する国内移植成績の解析(Wiskott-Aldrich症候群(24)、慢性肉芽腫症(25)、ファンコニ貧血(26)、SCID(27)、SCIDを除くIEIのまとめ(28))について、重要な知見を世界に発信されました。特に慢性肉芽腫症の解析では、日本国内のIEIのデータベース(PIDJ)とTRUMPのデータベースを初めて複合して解析することで重要な知見をまとめることができました(概略図)。

最後に、森尾教授は上記のような後方視研究だけでなく、新規の治療法にも取り込んでこられました。特にIEIの移植療法としては、移植片からGVHDや移植後リンパ増殖症を引き起こす原因となる細胞を除去するTCRαβ/CD19陽性細胞除去でのHLA半合致移植を実施されました。この治療法は移植前処置に制限のある放射線感受性の高い疾患に対する移植戦略として海外では広く実施されておりましたが、放射線感受性の高いArtemis欠損症に対して国内で初めて成功しました(29)。

以上のように、森尾教授は希少疾患であるIEIに対する根治療法としてのHCTに関連する多岐にわたる知見の蓄積に寄与されました。これらの業績は、今までそしてこれからのIEI患者さんの治療に直接的に貢献しただけでなく、これらの研究を通じて若い研究者に対する指導となりIEI研究のさらなる発展を促し、間接的にもIEI患者さんへの恩恵に資するものとなりました。

概略図

参考文献
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