免疫システムの異常は、免疫不全症、膠原病・自己免疫疾患、アレルギー疾患などの様々な疾患の原因となる。先天性免疫異常症（Inborn errors of immunity, IEI）は、自然免疫系あるいは獲得免疫系に関与する分子の異常によって発症する。その主たる症状は“易感染性”であり、典型的には患者は、幼少期より反復感染性、重症感染症や日和見感染症などに罹患する。一方、IEIは“易感染性”のみを示すのではなく自己免疫疾患、血液現象、悪性腫瘍が主となる疾患もある。多彩な疾患群を含んでおり、免疫異常に関わる分子異常は、多種多様な組織や臓器の異常とも関連しており、特に免疫不全症では数百の責任遺伝子が判明している。IEIは、experiment of nature と呼称され、その解析により、例えば、Bruton tyrosine kinase （BTK）,CD154 (CD40L), CD278 (ICOS), Wiskott Aldrich syndrome (WASP)など様々な分子の、ヒトにおける機能や重要性が明らかになり、問題となる免疫担当細胞の免疫系における役割が解明されてきた。IEIの解析は、ヒト免疫の分子免疫の分子的背景の理解と、治療法の開発に向けて有用な情報を提供する。

森尾友宏教授は、IEI解析を通して、以前から知られていた分子異常においても、その分子の新たな機能を次々と明らかにしてきた。新規ICOS欠損患者におけるT細胞機能に関する研究から、ICOSがT細胞免疫応答トT細胞維コディネーターとして重要な役割を果たしていることを大学院生の高橋らとともに明らかにした(1)。さらに、大学院生の本田らとともにTecキナーゼであるBTK欠損によるＸ連鎖性無ガンマグロブリン血症(XLA)患者の約30％において発症時等に好中球減少を認めることに着目し、BTK欠如好中球では活性酸素亢進によりアポトーシスに陥ること、PI3K,srcタイプチロシンキナーゼの活性化、スカベンジャーレセプターの不活性化などを、10数名のXLA患者末梢血由来好中球検体とタンパク導入技術を用いて見出した。好中球におけてBTKが活性酸素産生を負に制御する分子であることを明らかにした（図１）(2)。好中球は、寿命が短く軽微な刺激でも反応してしまう為、遺伝子導入が行えないこと、患者末梢血由来好中球を用いた解析が当該研究を推進する上で困難であった。末梢血からの分離でも採血後数時間以内に行うことや刺激が起こりにくい好中球分離の方法を構築するなどして克服した。また、BTKが欠如したXLA患者好中球への正常BTKの機能回復実験には、遺伝子導入ではなく、韓国の延世大学の共同研究者が開発した膜透過性ペプチド（Cell penetrating peptides: CPP）を用いることで克服した。この膜透過性ペプチド融合蛋白が24時間ほどでやく90％以上の好中球に導入されること、さらに好中球の異常な活性化も来さないことや、活性酸素産生不全の慢性肉下種（CGD）患者好中球に、膜透過性ペプチドを融合した正常なNADPHオキシダーゼ構成蛋白を導入することで活性酸素産生が回復することを実証し、CPPタンパク質の細胞内デリバリーのヒト疾患における治療の為の可能性を示した(3-5)。また、大学院生の熊木らとともに、自己炎症性疾患の１つであるPSTPIP1異常症であるPSTPIP1 associated autoinflammatory disease PAIDｓからのiPS細胞を用いて、顆粒球系・単球系への分化システムを利用した機能解析も進めた。末梢血からの好中球機能解析は、数少ない患者から採血後短時間で行う必要があるが、iPS細胞の利用により、多次元解析が行えるようになった(6-8)。PAIDsの重症型であるPSTPIP1-associated myeloid-related proteinaemia inflammatory (PAMI) においては、S10A8/A9カルプロテクチンが炎症の増悪慢性化に寄与していることを見出し、治療標的分子としての可能性についてもより深く理解を深めた(9)。